Kao srpski despot pokušavao je da u igrama između Turaka i Mađara obezbedi opstanak srpske despotovine u doba velikih turskih osvajanja. U savezništvu sa mađarskim kraljem Matijom Korvinom (1458–1490) postao je zapovednik srpskih četa u Sremu i okolini.
Dobio je zbog vojničkih zasluga od kralja Matije 1469. godine grad Belu Stenu i distrikt Totuševinu u Slavoniji i od tada Srbi imaju značajno prisustvo u Slavoniji. Imenovan je za despota Srbije 1471. godine i dobio je velike posede na području današnjeg Srema, Baranje, Slavonije, Bačke, Banata, koji su nekad bili svojina despota Đurđa: Kupinik (Kupinovo), Slankamen, Berkasovo, Bečkerek (Petrovgrad), Bijelu Stijenu i druge.
Po predanju, osnovao je fruškogorski manastir Grgeteg i izgradio crkvu Svetog Nikole u Slankamenu na Dunavu. Kao despot, Vuk se posebno proslavio 1476. godine, provalivši u Srebrenicu i boreći se ispod Šapca i Smedereva.
Godine 1479. zapoveda srpskom konjicom u Boju kod Kenjermeza. Hrabrim napadom na turski centar mađarska i srpska konjica su razbile tursku vojsku i naterale je na povlačenje. Ova bitka suzbila je turske napade na Mađarsku za nekoliko narednih godina.
Veoma hrabar i požrtvovan, Vuk je stekao veliki ugled, koji najbolje pokazuje njegovo, u narodu poznato ime, Zmaj Ognjeni Vuk.
Naročito je čuven njegov smeo pohod 1480. godine na Sarajevo. Ratovao je sa uspehom protiv Turaka po Podrinju i Pomoravlju i 1481. godine doveo odatle, iz okoline Kruševca, oko 50.000 ljudi, koji su naseljeni oko Temišvara. U stalnoj borbi s Turcima, nakon borbe na reci Uni, despot je umro 16. aprila 1485. godine.